Het Orphan-project was in een ver verleden opgezet om de beste geheim agenten op te leiden die de Verenigde Staten ooit hebben gehad. Nu is echter op het allerhoogste niveau besloten om alle Orphans uit de weg te ruimen. Maar Evan Smoak – Orphan X – besluit terug te slaan. Zijn doelwit is niemand minder dan de man die destijds aan de wieg stond van het programma en die nu de best beveiligde persoon ter wereld is: de president van de Verenigde Staten.
Maar president Bennett weet dat Evan het op hem heeft voorzien en zet de tegenaanval in. Hij activeert de enige figuur die de kwaliteiten en ervaring heeft om Evan op te sporen en voorgoed uit te schakelen: de eerste rekruut van het programma, Orphan A.